胶质瘤已有100多年的研究历史,与中枢神经系统良性肿瘤相比,胶质瘤的预后仍然很差,仅管已有长期生存病例报告.因此更加深入研究胶质瘤显得特别重要,其中围绕胶质瘤发生发展的分子病因研究是十分看好的前沿领域.本文重点介绍与此相关的基因工程鼠脑胶质瘤模型,胶质瘤分子病理,神经干细胞与胶质瘤的尚未阐明的渊源关系等内容.

　　自从RickmanGodlle(1884年)成功地切除世界上第一例颅内肿瘤以来(1),神经肿瘤学的研究得到了巨大进展.目前对于中枢神经系统的良性肿瘤,即使位于颅底等先前认为的禁区,都能做到手术切除,且评价疗效的标准不再是死亡率的高低,而是致残率的多少.然而,以胶质瘤为代表的中枢神经系统恶性肿瘤,由于其浸润性生长,不可能做到真正意义上的手术全切,即使辅于放疗,化疗等综合措施,仍然难免复发,因此评价疗效的指标仍然是生存期的长短.有鉴于此,神经肿瘤学家旨在改善胶质瘤病人预后的研究步伐在120多年内从来没有停止过.随着科学技术的进步,研究手段的革新,在取得令人关注成绩的同时,也碰到了不少难以解决的问题.本文就下列主要问题作简要介绍.
　　1.胶质瘤模型:
　　人脑胶质瘤的绝大多数实验必须在试管内和动物体内进行.前者的研究是细胞培养,早在1925年Fish培养的人脑恶性胶质瘤细胞体外生长达2个月之久,开创了体外研究活的脑瘤细胞的先河.Manuelidis于1959年建立了世界上第一个人脑胶质瘤细胞株TC178,体外持续增长达2839天.上个世纪70年代随着建立的细胞系(株)的增多,人们发现,无论是形态,还是标志物等许多方面,细胞系之间或亚群之间存在着明显的异质性,因此许多学者主张根据不同的研究目的,建立相应的细胞株或系.我们于1984年建立了中国第一株人脑胶质瘤体外细胞系SHG-44(2),到了2002年又从SHG-44中克隆到了三个分别代表高,中,低不同分化程度的细胞株(3).从体外培养细胞中得到的研究结果,必须在动物体内加于验证后才能进入临床试验,因此人脑胶质瘤动物模型的研制历来受到神经肿瘤学家的关注.尽管目前仍有人利用致癌剂诱发的可移植性动物胶质瘤模型做实验,但从临床模拟性角度出发,此举不尽人意.对此的改进是1979年Rana最早将人脑胶质瘤移植裸小鼠成功,至今已有数十个人脑肿瘤裸小鼠移植模型,我们于1987年建立了中国第一个人脑胶质瘤裸小鼠模型(4).所谓裸小鼠,实际上是指一种终生不长毛的裸体小鼠,是T淋巴细胞缺乏的免疫缺陷小鼠,而B,NK和巨噬细胞等免疫细胞功能健全,尚不适合肿瘤免疫学研究.1983年T,B细胞双缺乏的重症免疫缺陷(SCID)鼠问世,弥补了上述的不足.SCID鼠与一般的裸小鼠相比,除了扩大了移植瘤的种类和提高了移植成功率,还可转输人淋巴细胞,并可保留其增殖活性,从而达到建立人源肿瘤,人源免疫环境的嵌合模型的要求,我们于1999年建立了这种模型(5).上述模型仅适合胶质瘤诊断和治疗方面的研究,对于胶质瘤发生,发展方面研究,尚需建立基因工程鼠胶质瘤模型,最早见于Brinster(1984)的报告,将多瘤病毒SV40基因和启动子(MK)基因融合,经酶切后获得DNA片断,显微注入受精卵雄性原核中,建成的小鼠可发生多种肿瘤,如脉络膜乳头状瘤,胸腺瘤和内分泌肿瘤,但尚未得胶质瘤的模型.到了1995年AndrewDanks建成GFAP/SV40Tag转基因小鼠,获得了低恶性星形细胞瘤模型.进入新世纪,Reilly等将PDGF,Ras+Akt,Ras+Ink4a-等基因转入神经胶质祖细胞或星形细胞制作成功的胶质瘤基因工程鼠(6~9),分别得到了少突胶质细胞瘤,胶质母细胞瘤,少突星形细胞瘤,肥胖型星形细胞瘤等.这些肿瘤无论在形态,分子标志物和肿瘤的浸润性等方面与人胶质瘤非常相似.作为胶质瘤分子病因学研究,近年来开展了基因敲除研制基因工程鼠胶质瘤模型,但尚未取得预期结果,如新近Michaela等敲除NF1基因(Neurofibromatosis1Gene),试图建立小鼠自发性星形细胞瘤模型,尚未达到预期目标(10),但相信此项工作不久可获得突破性进展.