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胰腺癌的中西医综合治疗进展

http://www.wd999.com 2006-8-31 12:13:11


一、概述
     近年来,胰腺癌的发病率在全世界范围内均有增加趋势。在美国胰腺癌已占肿瘤死亡的第4位;在我国,近20年来其发病率增长约6倍[1]。胰腺癌预后极差,80%患者术后1年内死亡,总体术后5年生存率仅10%左右 。现代医学治疗胰腺癌主要采用手术疗法,然而由于胰腺癌很难早期诊断并早期手术,加之疾病进展迅速,疗效极差;非手术疗法如放射疗法、化学抗癌药物疗法对胰腺癌细胞也不敏感;免疫疗法、内分泌疗法疗效并不肯定;故现代医学并无治疗胰腺癌的有效手段。
通常,胰腺癌很难早期发现,一旦发现,80%的患者丧失了手术机会。即使病变局限的患者虽经根治性手术切除,仍会出现复发和转移,5年生存率不足25.0%。而晚期胰腺癌患者1年生存率不足10%,中位生存时间仅为3个月左右。经过化疗,中位生存时间也仅为5个月[2~5]。近10年来,中医药治疗胰腺癌显示有其独到之处,尤其是胰腺癌中西医综合治疗取得疗效,值得关注[6,7]。
二、治疗原则和方法[2~4]
(一)治疗原则
     早期:手术治疗为主: 早期手术切除胰腺癌是最理想的方法。术后适当化疗结合长期中医中药治疗, 有可能取得良好疗效。
中期:手术治疗为主, 如手术不能切除, 可行胆囊空肠吻合术以缓解黄疸。也可采用放疗+化疗+中药治疗。
     晚期:中医中药和对症治疗为主, 或结合小剂量化疗。胰腺癌中医治疗多采用清热理气,化痰散结,理气扶脾之法。
(二) 中医药治疗
     祖国医学对胰腺病变的认识大体分成三个阶段:初期阶段的许多论述包括了胰的功能及其病变,论点较广泛。如《难经·五十六难》篇:伏梁“起脐上,大如臂,上至心下”。痞气“在胃脘,覆大如盘,久不愈,令人四肢不收,发黄疸,饮食不为肌肤”。等;《伤寒论》里的“结胸”、“膈痛”、“心痛”之类疾病,都可能包括胰腺癌的病变。第二阶段为宋金元时期,论述了胰腺的形态与位置,但是以脾脏代替或概括了胰腺,认为本病预后不佳。如《圣济总录》记载“积气在腹中,久不瘥,牢固推之不移,有症也。……按之其壮如杯盘牢结,久不已,令人瘦而腹大,……至死不治。”第三个阶段为清代,中医解剖学有了新的发展,胰腺的概念也较前清晰。认为肿块与肝脏、脾脏和胰腺在生理功能与病机方面互相关联。气机不畅,脾虚肝郁、运化失司、水湿困滞,郁久化热,湿热蕴结,日久成毒,脾胃湿热熏蒸肝胆而一身面目俱黄;情志郁怒,肝气郁结,或饮食不节,或过食厚味,而至脾失运化,结胸膈痛,形成肝脾瘀结;或素有宿毒郁热,耗阴伤血,阴虚内热,热毒迫血妄行。这与现代医学胰腺癌认识颇多相似之处。
中医认为气机不畅,脾湿困郁是本病首要病因,正气虚弱、脏腑失调是发病的内在条件。脾胃乃人体“后天之本”,为水谷运化, 阴阳升降之枢纽;脾胃受损而运化失调,升降不和,以致湿浊内生,邪毒留滞,积而成癌, 正所谓“邪之所凑,其气必虚”。由此可见,胰腺癌的病机乃气机不畅,气化不利, 脾湿困郁,郁久化热,湿热蕴结,日久成毒, 湿热毒三者交阻,湿浊内生,邪毒留滞, 积而成癌。治疗应根据疾病不同阶段或攻、或补、或攻补兼施。
     临床目前仍以辨证论治为主:大致分4型:(1)脾虚气滞证:主证:上腹部不适或疼痛按之舒适,面浮色白,纳呆,消瘦,便溏,恶风自汗,口干不多饮, 舌质淡, 苔薄或薄腻, 脉细或细弦;治则:健脾理气。方药:选用六君子汤类或香砂六君子汤,六磨饮子等;党参(或人参)10克、白术15克、茯苓30克、青皮10克、陈皮10克、八月扎30克、白蔻仁10克、生米仁30克,等等。每日一剂,水煎服。(2)湿热蕴结证: 主症:上腹部胀满不适或胀痛,发热缠绵,口渴而不喜饮,或见黄疸,小便黄赤,口苦口臭,便溏味重,心中懊侬,舌红苔黄或腻,脉数。治则:清热化湿。方药:选用三仁汤、茵陈五苓散等;常用药物:生米仁30克、白蔻仁10克、杏仁10克、茵陈30克、白术15克、猪苓30克、茯苓30克、八月扎30克,等等。(3)气滞湿阻证 主证:上腹部胀满不适或胀痛,腹部肿块明显,胸闷气短, 纳食减少, 或大便溏薄, 肢体乏力, 甚至面浮足肿, 舌淡苔白腻, 脉濡细或细弦;治则:理气化湿。方药:选用二陈汤、平胃散等;苍术10克、厚朴10克、陈皮10克、半夏10克、米仁30克 、猪苓30克、茯苓30克、泽泻30克,等等。(4)阴津不足证:主证:上腹部胀满不适或胀痛,低热,午后颧红,盗汗,口干喜饮,便燥行艰,舌质红苔燥或少苔, 脉细数。治则:养阴清热。方药:选用沙参麦冬汤、一贯煎或增液汤等;南北沙参各15克、天麦冬各15克、生地15克、玉竹10克、玄参15克、石斛30克、青蒿15克、鳖甲10克、知母10克、丹皮10克,等等。上述各证随症加减:清热解毒加蛇舌草30克、半支莲30克、山豆根10克等;祛痰散结加用猫爪草15克、蛇六谷30克、山慈菇15克等;扶正培本加人工灵芝30克、绞股蓝30克等;癌性疼痛加玄胡30克、茜草12克、蒲黄12克;等等。
     胰腺癌辨证要点:胰腺多见气滞、湿困、郁热,湿热毒三者交阻的症状,治疗中强调理气、通下、消导、化痰、散结;胰腺癌发病的根本是脾虚气滞,痰瘀交阻,故治疗的基点是扶脾化结,不宜专事攻下,宜扶正祛邪;抗肿瘤药物可选用: 蛇舌草30克,蛇六谷30克,猫人参30克,米仁30克,蛇莓30克,藤梨根30克,猫爪草30克, 山慈菇10克,夏枯草30克,干蟾皮10克,等等;阻塞性黄疸,单纯中药治疗效果多不佳,宜先采用手术解除黄疸后再长期服用中药。
(三)中西医结合治疗
     已有的文献提示,中西医结合已取得一定的疗效。王桐[8]等对15例晚期胰腺癌患者行胆肠内引流术,术后早期采用清热解毒,疏肝利胆、活血化瘀,通里攻下之法,方用大承气汤及大柴胡汤加减。术后晚期以扶正固本为主,方用十全大补汤,升脉散、补中益气汤等。为了预防胰瘘,给予善得定营养支持,术后使用常规化疗药5-FU,结果15例术后无并发症,出院后仅2例死亡,存活11个月和12个月;其余13例平均存活已达11.1个月。李增灿[9]等对35例胰腺癌患者行超声引导下局部注射药物(顺铂10~20mg,用纯乙醇10~20ml稀释),经皮经肝留置胆道支撑管胆汁内引流并服中药“胰宝康泰”治疗,取得满意效果。胰宝康泰由生薏仁,冬凌草、白花蛇舌草、佛甲草、肿节风、白术、三棱、莪术、黄芪、川芎等组成。结果显示其半年、1年及2年生存率分别为88.7%、68.6%及51.4%,中位生存期为10.3个月。贺用和[10]等采用中西医结合治疗中晚期胰腺癌63例。将患者分为中药组,化疗组和介入组三组。中药组方用膈下逐瘀汤加减。化疗组用膈下逐瘀汤加减+短程全身化疗。介入组用膈下逐瘀汤加减+动脉插管化疗灌注术。临床观察显示:动脉插管化疗配合中药组效果最好,有效率23%;半年,1年生存率分别为83%和58.3%。李秋[11]等将不能手术的晚期肝癌,胰腺癌病人共82例随机分成3组,分别给予参芪抑癌液,细胞因子,常规化疗药治疗。参芪抑癌液由人参,黄芪,蟾酥,斑蝥提纯而成注射液。结果显示参芪抑癌液组、细胞因子组、常规化疗药组患者生存时间分别为11.3月、9.5月、8.5月;参芪抑癌液组,细胞因子组在改善症状方面也均优于常规化疗药组。王炳胜[12]等治疗晚期胰腺癌患者58例,将其随机分成两组,28例行放疗和介入化疗(A组),与30例放疗、介入化疗及益气活血中药并用(B组)进行比较。结果A、B两组近期有效率为53.6%、67.6%(P>0.05)。腹痛黄疸症状缓解率A组分别为57.1%、50.0%,B组分别为83.3%、76.7%,两组比较差异有显著(P<0.05)。消化道反应B组(4例)明显轻于A组(11例,P<0.05)。1、2年生存率A组分别为50.0%、21.4%,B组分别为80.0%、46.6%,两组比较差异有显著(P<0.05)。临床效果提示益气活血中药能减轻放化疗所致的消化道反应,改善临床症状,延长1、2年生存期。
     我们近年来采用中医清热理气,化痰散结之法为主治疗胰腺癌,治疗结果显示:化疗组与中药化疗组治后生存率比较发现,中药化疗组治后治后1年生存率55.37%±3.24%;2年生存率34.61%±16.31%;3年生存率25.96%±24.64%;5年生存率25.96%±24.64%;中位生存期16.3月;而化疗组治后1年生存率21.95%±27.54%,2年生存率7.31%±27.54%,3年生存率为0%;中位生存期7.5月;两组差异显著(P=0.004)。进一步分析发现,中药化疗组肿瘤缩小以及主症好转情况均明显优于化疗组(P=0.049,P=0.002),提示单纯结合中药治疗组疗效明显优于中药加化疗组。中药治疗组病例还提示少数病人在服用中药一年以后,肿瘤有了明显的缩小,个别患者CT检查甚至发现剖腹探查证实的胰腺肿块基本消失(该患者目前已生存6年),提示中医药治疗本病的最佳疗效评定似乎在一年以后,这与以往认为的中医药在胰腺癌治疗中的作用主要是改善症状、延长生存期,对肿瘤本身作用并不明显概念有异,值得重视并进一步加以研究[13]。
2001年,我们回顾性将56例胰腺癌分为化疗加清胰消积中药组与单纯化疗组,结果化疗加中药组的生存(1年、3年生存率55.37%、25.96%,中位生存期16.3月)明显优于单纯化疗组(1年、3年生存率21.95%、0%,中位生存期7.5月),肿瘤缩小以及主症好转情况亦优于后者(P<0.05),最长生存病例目前已达8年,仍然带瘤生存良好[14]。2003年,我们对胰腺癌伴肝转移的31例患者进行了前瞻性研究[15],发现采用胰腺三维适形放疗和肝动脉灌注化疗结合清胰消积中药的16例病人,临床受益率为58.3%,客观有效率为25%,半年、1年生存率分别为66.7%、38.1%,中位生存期11.6个月,最长生存病例已达29月,目前仍然生存良好。2004年,我们又比较了以清胰消积为主中药及化疗分别治疗60例IV期胰腺癌的临床疗效[16],中药组1年生存率(34.37%)及中位生存期(6.07月)明显优于化疗组(11.25%、4.17月),不良反应减轻(P<0.05)。
     (四) 综合治疗体会和注意事项
     1.穿刺诊断问题   ①穿刺术前后禁食,禁食时间暂定为8小时;②术后防护:术后给予立止血、生长抑素。
     2.胰腺放射剂量    暂定30~50Gy。
     3.介入用药     健择1000mg/m2、奥铂150 mg/m2(或顺铂40 mg/m2)、5-Fu 750 mg/m2,暂定连用2次,间隔4周。
     4.生物疗法   胸腺肽、IL-2、a-干扰素,交替使用;可同时作为辅助治疗。
     5.并发症   ①GI出血;②胰腺炎;③血糖紊乱;④放射性肠炎、胃炎、肝炎等;⑤其它;等。可一般对症处理。
     6.饮食问题    就餐要有规律性,一日3餐至5餐,不要不停地吃零食,这样会引起胰腺不停地分泌胰液,加重胰腺功能的负担。膳食要合理搭配,注意碳水化合物、脂肪和蛋白质的比例,要以碳水化合物为主,脂肪和蛋白质的量要适宜,要食用宜消化的蛋白质,如瘦肉、鸡蛋和鱼等。要采用合理的烹调方法,以煮、炖、熬、蒸、溜、氽等方法,不要用油煎、炸、爆炒等方法,防止胰腺过度的分泌胰液。
(五)中医药治疗胰腺癌机理研究
     已有现代药理研究表明,白花蛇舌草、绞股兰能显著抑制癌细胞的有丝分裂,并能增强机体免疫功能;半枝莲对多种动物移植性肿瘤均有一定抑制作用;蛇六谷的主要成分甘聚糖能有效地干扰癌细胞的代谢功能;白豆蔻提取物可破坏肿瘤细胞外围防护因子,使癌组织容易被损害。我们前期动物实验证明,清胰消积方能抑制肿瘤生长及诱导肿瘤细胞凋亡[17~19],并能提高胰腺癌G0/G1期细胞比例,降低S+G2/M细胞比例及细胞增殖指数(PI值)。提示其抑瘤作用可能通过阻遏G0/G1期细胞向S期的进展,降低进入增殖周期的细胞比例而实现。
     肿瘤细胞周期改变的生物学基础非常复杂,可能通路有凋亡相关基因的改变,细胞周期素、细胞周期依赖性蛋白激酶及其抑制物的改变,生长因子信号传导通路的变化等,而几乎所有癌基因、抑癌基因的生物学效应,最终都会聚到细胞周期机制上来。为了解清胰消积方对细胞周期调节作用的可能靶点,我们应用基因表达谱芯片分析了该方作用后胰腺癌基因表达的变化,发现共有7条基因在清胰消积中药作用后表达下调(干扰素诱导的蛋白44、人类主要组织相容性抗原II型DRB3、休眠素Q6、Ski癌基因、真核细胞翻译延长因子2、神经生长抑制因子反应调节蛋白、真核细胞翻译起始因子2C1)。其中Ski癌基因已知与细胞周期调节及肿瘤发生具有高度相关性[20,21]。
三氧化二砷是传统中药砒霜和雄黄的主要有效成分,而祖国医学中有关砒霜和雄黄使用历史久远。陈其奎[22]等将不同浓度的三氧化二砷处理胰腺癌细胞株SW1990,用MTT法测定细胞增殖情况,并利用电子显微镜、流式细胞仪以及免疫组化染色等检测细胞凋亡情况。同时采用肾包膜下种植胰腺癌移植瘤的裸鼠模型,三氧化二砷腹腔注射裸鼠给药,对照组采用等量生理盐水给药;结果提示三氧化二砷能有效抑制体外培养的SW1990生长;能诱导SW1990细胞株的细胞周期阻滞和细胞凋亡;能显著抑制裸鼠肾包膜下胰腺癌移植瘤的生长。张兴荣[23]报道:将不同浓度的三氧化二砷与胰腺癌细胞株SW1990、SW8902共同孵育。用HE染色光镜观察可见凋亡小体形成,流式细胞仪检测在G1期前出现亚二倍体凋亡峰,细胞DNA抽提电泳后发现凋亡特征性Ladder,同样提示As2O3可诱导胰腺癌细胞凋亡。羟基喜树碱是中药喜树的提取物。
     许青[24]等将体外培养的人胰腺癌细胞株SW1990以不同浓度的羟基喜树碱处理后,用MTT法测定细胞增殖,以Annexin V早期凋亡检测试剂盒,电子显微镜,流式细胞仪和原位末端标记分析以及bcl-2免疫细胞化学标记分析检测细胞凋亡情况,结果提示羟基喜树碱在体外可抑制SW1990细胞的增殖,部分作用机制是诱导细胞凋亡,可作为细胞凋亡诱导剂用于胰腺癌治疗。徐如堂[25]报道日本研究人员采用人胰腺癌细胞株SUTT-2细胞进行体外单层培养,添加5-FU及中药柴胡桂枝汤等,结果显示柴胡桂枝汤能够抑制人胰腺癌SUTT-2细胞的再增殖且优于单独使用5-FU的作用。


参考文献
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一、概述
近年来,胰腺癌的发病率在全世界范围内均有增加趋势。在美国胰腺癌已占肿瘤死亡的第4位;在我国,近20年来其发病率增长约6倍[1]。胰腺癌预后极差,80%患者术后1年内死亡,总体术后5年生存率仅10%左右 。现代医学治疗胰腺癌主要采用手术疗法,然而由于胰腺癌很难早期诊断并早期手术,加之疾病进展迅速,疗效极差;非手术疗法如放射疗法、化学抗癌药物疗法对胰腺癌细胞也不敏感;免疫疗法、内分泌疗法疗效并不肯定;故现代医学并无治疗胰腺癌的有效手段。
通常,胰腺癌很难早期发现,一旦发现,80%的患者丧失了手术机会。即使病变局限的患者虽经根治性手术切除,仍会出现复发和转移,5年生存率不足25.0%。而晚期胰腺癌患者1年生存率不足10%,中位生存时间仅为3个月左右。经过化疗,中位生存时间也仅为5个月[2~5]。近10年来,中医药治疗胰腺癌显示有其独到之处,尤其是胰腺癌中西医综合治疗取得疗效,值得关注[6,7]。
二、治疗原则和方法[2~4]
(一)治疗原则
早期:手术治疗为主: 早期手术切除胰腺癌是最理想的方法。术后适当化疗结合长期中医中药治疗, 有可能取得良好疗效。
中期:手术治疗为主, 如手术不能切除, 可行胆囊空肠吻合术以缓解黄疸。也可采用放疗+化疗+中药治疗。
晚期:中医中药和对症治疗为主, 或结合小剂量化疗。胰腺癌中医治疗多采用清热理气,化痰散结,理气扶脾之法。
(二) 中医药治疗
祖国医学对胰腺病变的认识大体分成三个阶段:初期阶段的许多论述包括了胰的功能及其病变,论点较广泛。如《难经·五十六难》篇:伏梁“起脐上,大如臂,上至心下”。痞气“在胃脘,覆大如盘,久不愈,令人四肢不收,发黄疸,饮食不为肌肤”。等;《伤寒论》里的“结胸”、“膈痛”、“心痛”之类疾病,都可能包括胰腺癌的病变。第二阶段为宋金元时期,论述了胰腺的形态与位置,但是以脾脏代替或概括了胰腺,认为本病预后不佳。如《圣济总录》记载“积气在腹中,久不瘥,牢固推之不移,有症也。……按之其壮如杯盘牢结,久不已,令人瘦而腹大,……至死不治。”第三个阶段为清代,中医解剖学有了新的发展,胰腺的概念也较前清晰。认为肿块与肝脏、脾脏和胰腺在生理功能与病机方面互相关联。气机不畅,脾虚肝郁、运化失司、水湿困滞,郁久化热,湿热蕴结,日久成毒,脾胃湿热熏蒸肝胆而一身面目俱黄;情志郁怒,肝气郁结,或饮食不节,或过食厚味,而至脾失运化,结胸膈痛,形成肝脾瘀结;或素有宿毒郁热,耗阴伤血,阴虚内热,热毒迫血妄行。这与现代医学胰腺癌认识颇多相似之处。
中医认为气机不畅,脾湿困郁是本病首要病因,正气虚弱、脏腑失调是发病的内在条件。脾胃乃人体“后天之本”,为水谷运化, 阴阳升降之枢纽;脾胃受损而运化失调,升降不和,以致湿浊内生,邪毒留滞,积而成癌, 正所谓“邪之所凑,其气必虚”。由此可见,胰腺癌的病机乃气机不畅,气化不利, 脾湿困郁,郁久化热,湿热蕴结,日久成毒, 湿热毒三者交阻,湿浊内生,邪毒留滞, 积而成癌。治疗应根据疾病不同阶段或攻、或补、或攻补兼施。
临床目前仍以辨证论治为主:大致分4型:(1)脾虚气滞证:主证:上腹部不适或疼痛按之舒适,面浮色白,纳呆,消瘦,便溏,恶风自汗,口干不多饮, 舌质淡, 苔薄或薄腻, 脉细或细弦;治则:健脾理气。方药:选用六君子汤类或香砂六君子汤,六磨饮子等;党参(或人参)10克、白术15克、茯苓30克、青皮10克、陈皮10克、八月扎30克、白蔻仁10克、生米仁30克,等等。每日一剂,水煎服。(2)湿热蕴结证: 主症:上腹部胀满不适或胀痛,发热缠绵,口渴而不喜饮,或见黄疸,小便黄赤,口苦口臭,便溏味重,心中懊侬,舌红苔黄或腻,脉数。治则:清热化湿。方药:选用三仁汤、茵陈五苓散等;常用药物:生米仁30克、白蔻仁10克、杏仁10克、茵陈30克、白术15克、猪苓30克、茯苓30克、八月扎30克,等等。(3)气滞湿阻证 主证:上腹部胀满不适或胀痛,腹部肿块明显,胸闷气短, 纳食减少, 或大便溏薄, 肢体乏力, 甚至面浮足肿, 舌淡苔白腻, 脉濡细或细弦;治则:理气化湿。方药:选用二陈汤、平胃散等;苍术10克、厚朴10克、陈皮10克、半夏10克、米仁30克 、猪苓30克、茯苓30克、泽泻30克,等等。(4)阴津不足证:主证:上腹部胀满不适或胀痛,低热,午后颧红,盗汗,口干喜饮,便燥行艰,舌质红苔燥或少苔, 脉细数。治则:养阴清热。方药:选用沙参麦冬汤、一贯煎或增液汤等;南北沙参各15克、天麦冬各15克、生地15克、玉竹10克、玄参15克、石斛30克、青蒿15克、鳖甲10克、知母10克、丹皮10克,等等。上述各证随症加减:清热解毒加蛇舌草30克、半支莲30克、山豆根10克等;祛痰散结加用猫爪草15克、蛇六谷30克、山慈菇15克等;扶正培本加人工灵芝30克、绞股蓝30克等;癌性疼痛加玄胡30克、茜草12克、蒲黄12克;等等。
胰腺癌辨证要点:胰腺多见气滞、湿困、郁热,湿热毒三者交阻的症状,治疗中强调理气、通下、消导、化痰、散结;胰腺癌发病的根本是脾虚气滞,痰瘀交阻,故治疗的基点是扶脾化结,不宜专事攻下,宜扶正祛邪;抗肿瘤药物可选用: 蛇舌草30克,蛇六谷30克,猫人参30克,米仁30克,蛇莓30克,藤梨根30克,猫爪草30克, 山慈菇10克,夏枯草30克,干蟾皮10克,等等;阻塞性黄疸,单纯中药治疗效果多不佳,宜先采用手术解除黄疸后再长期服用中药。
(三)中西医结合治疗
已有的文献提示,中西医结合已取得一定的疗效。王桐[8]等对15例晚期胰腺癌患者行胆肠内引流术,术后早期采用清热解毒,疏肝利胆、活血化瘀,通里攻下之法,方用大承气汤及大柴胡汤加减。术后晚期以扶正固本为主,方用十全大补汤,升脉散、补中益气汤等。为了预防胰瘘,给予善得定营养支持,术后使用常规化疗药5-FU,结果15例术后无并发症,出院后仅2例死亡,存活11个月和12个月;其余13例平均存活已达11.1个月。李增灿[9]等对35例胰腺癌患者行超声引导下局部注射药物(顺铂10~20mg,用纯乙醇10~20ml稀释),经皮经肝留置胆道支撑管胆汁内引流并服中药“胰宝康泰”治疗,取得满意效果。胰宝康泰由生薏仁,冬凌草、白花蛇舌草、佛甲草、肿节风、白术、三棱、莪术、黄芪、川芎等组成。结果显示其半年、1年及2年生存率分别为88.7%、68.6%及51.4%,中位生存期为10.3个月。贺用和[10]等采用中西医结合治疗中晚期胰腺癌63例。将患者分为中药组,化疗组和介入组三组。中药组方用膈下逐瘀汤加减。化疗组用膈下逐瘀汤加减+短程全身化疗。介入组用膈下逐瘀汤加减+动脉插管化疗灌注术。临床观察显示:动脉插管化疗配合中药组效果最好,有效率23%;半年,1年生存率分别为83%和58.3%。李秋[11]等将不能手术的晚期肝癌,胰腺癌病人共82例随机分成3组,分别给予参芪抑癌液,细胞因子,常规化疗药治疗。参芪抑癌液由人参,黄芪,蟾酥,斑蝥提纯而成注射液。结果显示参芪抑癌液组、细胞因子组、常规化疗药组患者生存时间分别为11.3月、9.5月、8.5月;参芪抑癌液组,细胞因子组在改善症状方面也均优于常规化疗药组。王炳胜[12]等治疗晚期胰腺癌患者58例,将其随机分成两组,28例行放疗和介入化疗(A组),与30例放疗、介入化疗及益气活血中药并用(B组)进行比较。结果A、B两组近期有效率为53.6%、67.6%(P>0.05)。腹痛黄疸症状缓解率A组分别为57.1%、50.0%,B组分别为83.3%、76.7%,两组比较差异有显著(P<0.05)。消化道反应B组(4例)明显轻于A组(11例,P<0.05)。1、2年生存率A组分别为50.0%、21.4%,B组分别为80.0%、46.6%,两组比较差异有显著(P<0.05)。临床效果提示益气活血中药能减轻放化疗所致的消化道反应,改善临床症状,延长1、2年生存期。
我们近年来采用中医清热理气,化痰散结之法为主治疗胰腺癌,治疗结果显示:化疗组与中药化疗组治后生存率比较发现,中药化疗组治后治后1年生存率55.37%±3.24%;2年生存率34.61%±16.31%;3年生存率25.96%±24.64%;5年生存率25.96%±24.64%;中位生存期16.3月;而化疗组治后1年生存率21.95%±27.54%,2年生存率7.31%±27.54%,3年生存率为0%;中位生存期7.5月;两组差异显著(P=0.004)。进一步分析发现,中药化疗组肿瘤缩小以及主症好转情况均明显优于化疗组(P=0.049,P=0.002),提示单纯结合中药治疗组疗效明显优于中药加化疗组。中药治疗组病例还提示少数病人在服用中药一年以后,肿瘤有了明显的缩小,个别患者CT检查甚至发现剖腹探查证实的胰腺肿块基本消失(该患者目前已生存6年),提示中医药治疗本病的最佳疗效评定似乎在一年以后,这与以往认为的中医药在胰腺癌治疗中的作用主要是改善症状、延长生存期,对肿瘤本身作用并不明显概念有异,值得重视并进一步加以研究[13]。
2001年,我们回顾性将56例胰腺癌分为化疗加清胰消积中药组与单纯化疗组,结果化疗加中药组的生存(1年、3年生存率55.37%、25.96%,中位生存期16.3月)明显优于单纯化疗组(1年、3年生存率21.95%、0%,中位生存期7.5月),肿瘤缩小以及主症好转情况亦优于后者(P<0.05),最长生存病例目前已达8年,仍然带瘤生存良好[14]。2003年,我们对胰腺癌伴肝转移的31例患者进行了前瞻性研究[15],发现采用胰腺三维适形放疗和肝动脉灌注化疗结合清胰消积中药的16例病人,临床受益率为58.3%,客观有效率为25%,半年、1年生存率分别为66.7%、38.1%,中位生存期11.6个月,最长生存病例已达29月,目前仍然生存良好。2004年,我们又比较了以清胰消积为主中药及化疗分别治疗60例IV期胰腺癌的临床疗效[16],中药组1年生存率(34.37%)及中位生存期(6.07月)明显优于化疗组(11.25%、4.17月),不良反应减轻(P<0.05)。
(四) 综合治疗体会和注意事项
1.穿刺诊断问题   ①穿刺术前后禁食,禁食时间暂定为8小时;②术后防护:术后给予立止血、生长抑素。
2.胰腺放射剂量    暂定30~50Gy。
3.介入用药     健择1000mg/m2、奥铂150 mg/m2(或顺铂40 mg/m2)、5-Fu 750 mg/m2,暂定连用2次,间隔4周。
4.生物疗法   胸腺肽、IL-2、a-干扰素,交替使用;可同时作为辅助治疗。
5.并发症   ①GI出血;②胰腺炎;③血糖紊乱;④放射性肠炎、胃炎、肝炎等;⑤其它;等。可一般对症处理。
6.饮食问题    就餐要有规律性,一日3餐至5餐,不要不停地吃零食,这样会引起胰腺不停地分泌胰液,加重胰腺功能的负担。膳食要合理搭配,注意碳水化合物、脂肪和蛋白质的比例,要以碳水化合物为主,脂肪和蛋白质的量要适宜,要食用宜消化的蛋白质,如瘦肉、鸡蛋和鱼等。要采用合理的烹调方法,以煮、炖、熬、蒸、溜、氽等方法,不要用油煎、炸、爆炒等方法,防止胰腺过度的分泌胰液。
(五)中医药治疗胰腺癌机理研究
已有现代药理研究表明,白花蛇舌草、绞股兰能显著抑制癌细胞的有丝分裂,并能增强机体免疫功能;半枝莲对多种动物移植性肿瘤均有一定抑制作用;蛇六谷的主要成分甘聚糖能有效地干扰癌细胞的代谢功能;白豆蔻提取物可破坏肿瘤细胞外围防护因子,使癌组织容易被损害。我们前期动物实验证明,清胰消积方能抑制肿瘤生长及诱导肿瘤细胞凋亡[17~19],并能提高胰腺癌G0/G1期细胞比例,降低S+G2/M细胞比例及细胞增殖指数(PI值)。提示其抑瘤作用可能通过阻遏G0/G1期细胞向S期的进展,降低进入增殖周期的细胞比例而实现。
肿瘤细胞周期改变的生物学基础非常复杂,可能通路有凋亡相关基因的改变,细胞周期素、细胞周期依赖性蛋白激酶及其抑制物的改变,生长因子信号传导通路的变化等,而几乎所有癌基因、抑癌基因的生物学效应,最终都会聚到细胞周期机制上来。为了解清胰消积方对细胞周期调节作用的可能靶点,我们应用基因表达谱芯片分析了该方作用后胰腺癌基因表达的变化,发现共有7条基因在清胰消积中药作用后表达下调(干扰素诱导的蛋白44、人类主要组织相容性抗原II型DRB3、休眠素Q6、Ski癌基因、真核细胞翻译延长因子2、神经生长抑制因子反应调节蛋白、真核细胞翻译起始因子2C1)。其中Ski癌基因已知与细胞周期调节及肿瘤发生具有高度相关性[20,21]。
三氧化二砷是传统中药砒霜和雄黄的主要有效成分,而祖国医学中有关砒霜和雄黄使用历史久远。陈其奎[22]等将不同浓度的三氧化二砷处理胰腺癌细胞株SW1990,用MTT法测定细胞增殖情况,并利用电子显微镜、流式细胞仪以及免疫组化染色等检测细胞凋亡情况。同时采用肾包膜下种植胰腺癌移植瘤的裸鼠模型,三氧化二砷腹腔注射裸鼠给药,对照组采用等量生理盐水给药;结果提示三氧化二砷能有效抑制体外培养的SW1990生长;能诱导SW1990细胞株的细胞周期阻滞和细胞凋亡;能显著抑制裸鼠肾包膜下胰腺癌移植瘤的生长。张兴荣[23]报道:将不同浓度的三氧化二砷与胰腺癌细胞株SW1990、SW8902共同孵育。用HE染色光镜观察可见凋亡小体形成,流式细胞仪检测在G1期前出现亚二倍体凋亡峰,细胞DNA抽提电泳后发现凋亡特征性Ladder,同样提示As2O3可诱导胰腺癌细胞凋亡。羟基喜树碱是中药喜树的提取物。
许青[24]等将体外培养的人胰腺癌细胞株SW1990以不同浓度的羟基喜树碱处理后,用MTT法测定细胞增殖,以Annexin V早期凋亡检测试剂盒,电子显微镜,流式细胞仪和原位末端标记分析以及bcl-2免疫细胞化学标记分析检测细胞凋亡情况,结果提示羟基喜树碱在体外可抑制SW1990细胞的增殖,部分作用机制是诱导细胞凋亡,可作为细胞凋亡诱导剂用于胰腺癌治疗。徐如堂[25]报道日本研究人员采用人胰腺癌细胞株SUTT-2细胞进行体外单层培养,添加5-FU及中药柴胡桂枝汤等,结果显示柴胡桂枝汤能够抑制人胰腺癌SUTT-2细胞的再增殖且优于单独使用5-FU的作用。


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