[摘要]　目的：评价六味地黄加减方在食管癌放射治疗(以下简称放疗)中的减毒作用并探讨其作用机制。
      方法：将60例符合纳入标准的食管癌患者随机分为：治疗组(中药六味地黄加减方配合放疗)和对照组(单纯放疗)。检测患者放疗前后TNF—α(肿瘤坏死因子)和T细胞亚群的变化，观察放疗过程中出现放射性食管炎的程度、骨髓抑制的发生率和程度以及放疗前后的体力状况变化。

      结果：放疗前后TNF—a的变化两组间无统计学意义(P>0．05)。治疗组放疗后CD4／CD8比值明显高于对照组(P<0．05)。急性放射性食管炎的发生率治疗组明显低于对照组(P<0．05)。放疗后治疗组体力状况的获益率高于对照组 (P<0．05)。

      结论：六味地黄加减方配合放疗能提高食管癌患者的免疫功能，减轻放疗过程中的毒副反应，从而提高食管癌患者的生活质量，但远期疗效尚需进一步观察。

      关键词：食管癌：放射治疗；六味地黄加减方

Clinical study of the Combination Liu Wei Dihuang Jiajian Fang and Radiotherapy for cancer of the Esophagus

 Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University 

 Du Yeqin  Li Yuxin  Zhang Jingrong  Hang Yanchun   Pang Rui

[Abstract]Purpose: To evaluate the Toxin Reducing-Effect function of Liu Wei Dihuang Jiajian Fang on Radiotherapy for Esophagus Cancer and discuss its mechanism. Methods: 60 esophagus cancer patients were randomized into 2 groups: control group (radiotherapy group, 30 cases)and treatment group  (combined  Bu  Shen  Yi  Huo Tang and Radiotherapy, 30 cases) Routine radiotherapy was applied to both groups. Observe the changes of TNF- α, T cell subgroup and　KPS score before and after radiotherapy in the two groups. Meanwhile, register the radiation intensity and their grades when acute radiation　esophagitis  and  arrest  of bone  marrow  occurred. Results:  The　difference of TNF- a before and after radiotherapy between treatment　group and control group has no statistic significance (P>0.05). After　radiotherapy, in treatment group, the peripheral blood CD4/CD8  ratioin T lymphocyte with esophagus cancer was significantly higher than　that in control group (P<0.05). Acute　radiation  esophagitis  rate in treatment group is significantly lower than　that of control group (P<0.05).  KPS score of treatment group after radiotherapy is significantly higher than　that of control group (P<0.05).Conclusions: Liu Wei Dihuang Jiajian Fang can　improve the esophagus cancer patient's life quality because it can　improve immunologic function and reduce side and toxic effect of　radiotherapy. Further investigation about the long-term effect of Bu Shcn Yi huo  tang   is  still  necessary.

Key words: Esophagus Cancer; Radiotherapy; Bu Shen Yi Fluo Fang

报告作者地址：新疆医科大学附属肿瘤医院

电　　　　话：0991-7968040                    电子邮箱：mongder@163.com

身份 证 号码：650103550208402

      食管癌是我国常见的发病率较高的恶性肿瘤之一。而就诊者中70~80%已属中晚期，大部分已失去手术机会，放射治疗是目前主要治疗手段之一。但中晚期食管癌5年生存率多年来未有明显提高，单纯外照射疗效较差，食管癌放射治疗失败的原因主要是局部未控和复发，高达80%。因此，有必要探索新的治疗方法。本课题研究了六味地黄丸方加味而成的六味地黄加减方配合外照射在食管癌治疗中的减毒增效作用，现报告如下。

临床资料
    将2003年2月至10月在新疆肿瘤医院放疗二科住院接受放射治疗并且经过病理诊断证实的60例食管癌患者随机分为治疗组(中药六味地黄加减方配合放射治疗）和对照组(单纯放射治疗)。全部病例放射治疗前外周血白细胞均≥4.0×109／L。临床资料见表1，经统计学检验P>0.05,两组具有可比性。

表1  两组食管癌的一般情况

临床资料
 治疗组

n=30
 对照组

n=30
性别
 男/女
 20/10
 22/8
中位年龄(Y)
 62
 60
病变长度
 <3cm

3~5cm

>5cm
 1

10

19
 1

7

22
病理类型
 高分化鳞癌

中分化鳞癌

低分化鳞癌

腺癌
 3

20

4

3
 0

24

5

1
病变部位
 颈段

胸上段

胸中段

胸下段
 1

8

16

5
 1

6

20

3
 

治疗方法

      对照组：使用美国瓦里安多能双光子电子直线加速器，用6MV-X线常规分割照射，每次2Gy，每周5次，每周复查一次血常规。先使用胸前后背野等中心放疗至DT:36Gy，然后改用背侧野避开脊髓等中心放疗加量，根治性放疗加量至DT：64-66Gy；姑息性放疗加量至DT：40Gy。

  　治疗组：在对照组的放疗的基础上加用中药，放射治疗前3天开始服用六味地黄加减方，每日一剂早晚分服直至放射治疗结束。

六味地黄加减方药物组成

熟地18g       山萸肉12g     山药15g       丹皮9g

    茯苓9g        泽泻9g        生黄芪30g   　炒苡仁30g

    白芨20g       连翘12g       金银花12g     赤芍12g

    红花9g        鸡血藤15g     半夏9g

六味地黄加减方由新疆肿瘤医院煎药室统一用煎药机煎制

检测方法

      T细胞亚群的检测： 采用S.P 法，全称链菌素亲生物素- 过氧化酶连接法。该法参考值为：CD4为35~55％，CD8为20~30％，CD4／CD8为1.5~2.0。

      TNF-α(肿瘤坏死因子)的检测: 使用人TNF-αELISA 试剂盒, 应用夹心法固相酶联免疫吸附分析法(ELISA)  ，参考值范围：0~146pg/ml。

      血常规的检测：用全血分析仪，每周复查一次血常规。

      临床观察指标：放射性食管炎，根据RTOG急性放射损伤分级标准如下

   0级 无变化

   1级 轻度吞咽疼痛，需用表面麻醉剂或非麻醉性止痛药，可能需进软食。

   2级 中度吞咽疼痛，需用麻醉性止痛药，可能需进浓汤或流食。 

      3级 重度吞咽疼痛伴脱水，或体重比治疗前下降大于15％，需鼻饲管，静脉滴注液体或高营养物质。

骨髓抑制分度标准

   Ⅰ 度: WBC<4.0×109／L     

   Ⅱ 度: WBC<3.0×109／L     

   Ⅲ 度: WBC<2.0×109／L

   Ⅳ 度: WBC<1.0×109／L

体力状况评分标准

      对于患者的全身体力状况按Karnosfky评分标准进行评分，提高10分为增强，下降10分为减弱，维持在10分以内为稳定，放疗后稳定和增强的属于获益。

统计学处理

      使用SPSS11.0统计软件处理数据，采用t检验和x2检验。

结果：

　表2　放疗前后CD4/CD8的变化（　x±s）

组别
 例数
 放疗前
 放疗后
 差值

(放疗后-放疗前)
治疗组

对照组
 30

30
 1.108+0.383

1.282+0.320
 1.400+0.396

1.231+0.491
 0.292+0.439*

-0.051+0.633*
 

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　*P＜0.05

　　　提示治疗组使用补肾益火汤配合放疗治疗中晚期食管癌可以增强机体免疫功能。

　　　　　　图1　放疗前后CD4正常例数的对照图

图2　放疗前后CD8降低倒数的对照图

　　图1、图2可以看出补肾益火汤增加机体免疫功能的作用的途径是提升CD4细胞，降低CD8细胞，从而调整CD4/CD8比值的平衡。

表3   放射治疗前后TNF-α的定量变化(x±s)

组别
 N
 放疗前
 放疗后
 差值
（疗前－疗后）
治疗组

对照组
 30

30
 262.2+195.9

236.8+244.5
 147.0+139.2

210.8+231.3
 115.3 +176.0 *

26.0 +271.2 *
 

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　*P＞0.05

　　表3提示治疗组和对照组治疗前肿瘤坏死因子均明显高于正常，治疗后两组均有不同程度的下降，治疗组的均数接近参考值上限，但两级的变化均无统计学意义。

表4　放疗过程中骨髓抑制的情况

组别
 N
 0度
 I度
 II度
 III度
 IV度
治疗组

对照组
 30

30
 6

5
 16

14
 7

11
 1

0
 0

0
 

P＞0.05

表5　放疗过程中急性放射性食管炎的发生情况

组别
 N
 0级
 1级
 2级
 3级
 发生率（%）
治疗组

对照组
 30

30
 13

5
 9

13
 6

8
 2

4
 56.7*

83.3*
 

　　                                * P<0.05

    表4提示治疗组急性放射性食管炎的发生率为56.7%，明显低于对照组的83.3%，两组间有统计学意义。

　　表5提示两组骨髓抑制的发生率和严重程度均无统计学意义。

表6　治疗前后体力状况的变化情况

组别
 n
 增强
 稳定
 减弱
 获益率（%）
治疗组

对照组
 30

30
 19

13
 5

3
 6

14
 80.0*

53.3*
 

*P<0.05

　　表6提示治疗组放疗后体力状况增强和稳定的共有24例（80.0%），而对照组为16例（53.3%），两组比较有统计学意义。

讨论

      1. 中医学认为，放疗是一种具有“火热毒邪”特点的射线，作用于人体可热耗过盛，伤阴耗气，耗损真阴，加重阴阳失衡，助长岩毒积聚，故中晚期食管癌在放疗中多有肝肾阴虚（1）。同时兼有热毒过盛和气虚血瘀的症候。在中医学中食管癌属“噎膈”范畴，津枯血燥是其基本病机，本方立意在于滋补肝肾，兼以活血化瘀、清热解毒。所以，我们认为在放射治疗的同时配合六味地黄加减方能改善或者纠正以上病理变化，减轻放疗的毒副反应。

      六味地黄加减方用六味地黄丸方加黄芪、鸡血藤、苡仁、赤芍、红花、白芨、双花、连翘。方中熟地黄滋肾阴、益精髓，山茱萸酸温滋肾益肝，山药滋肾补脾，共成肾、肝、脾三阴并补而又重在补肾阴，亦即王冰所谓“壮水之主以制阳光”之义；再加上泽泻配熟地补肾降浊，牡丹皮配山茱萸固精泻肝，茯苓配山药健脾渗湿，诸药合用，滋而不腻。另加赤芍、红花、鸡血藤、活血化瘀，白芨生肌敛疮、和胃降逆，金银花、连翘清热解毒散结，半夏降逆止呕、消肿散结，黄芪、苡仁益气健脾利湿。诸药合用共奏滋补肝肾、活血化瘀、清热解毒、消肿生肌之功。

      2.大多数学者认为（2），放疗不但对肿瘤有正相的杀伤作用，对机体的免疫功能有负相的损伤作用，引起患者免疫功能性的细胞重新调节，导致免疫功能进一步下降。补肾益火汤配合放疗可以明显改善中晚期食管癌患者放疗中免疫功能低下的状况，作用途径是提高CD4细胞，降低CD8细胞，从而调整CD4/CD8比值的平衡（见表2、图1、图2）。这与“泻其有余，补其不足”的立方原则有密切关系。泻其有余以提高CD8，补其不足以提高CD4，从而调整阴阳平衡，使CD4/CD8处于动态平衡状态。探讨其作用机制可能是增加了CD8细胞对放射线的敏感性（3），同时减轻了放射线对CD4细胞的杀伤作用和/或具有提高具有协助性T淋巴细胞的辅助作用。

      3．六味地黄加减方配合放别治疗食管癌对TFN－α有下降作用（见表3），考虑血清TNF－α下降的原因可以归于：放射线破坏了肿瘤细胞及其中存的内环境，而那些不活跃的退化的或坏死的肿瘤产生TNF—α或刺激单核巨噬系统产生的TNF—α的能力是低下的（4），六味地黄加减方对放射线的这种作用可能具有促进作用，但仍需要进一步深入研究证实。

      4．贾振和等（5）等临床研究证明，六味地黄丸对骨髓造血功能有良好的保护作用，可促进促进骨髓造血干细胞分化，从而有效防止放疗引起的外周血象降低。但六味地黄加减方配合放射治疗食管癌，未能明显改善放疗过程中的骨髓抑制发生率和严重程度（见表4），初步考虑为：入组患者以晚期食管癌为主，放疗前又历经手术或化疗，对机体损伤较大，已处于肾虚髓空之阶段，用六味地黄加减方配合放疗以完全扭转虚损之象，犹如杯水车薪，力量尚显不足。

      5.　六味地黄加减方配合放疗能很好的提高食管癌患者的生活质量（见表6），分析原因可能有三：—为食管癌放疗过程中产生的放射性食管炎等毒付反应，常常使放疗不能顺利进行，严重的需终止放疗。而六味地黄加减方可以减少放射性食管炎的发生率（见表5），由此明显改善患者的生活质量；二为六味地黄加减方配合食管癌放疗行使肿瘤坏处因子降至正常的趋势，如此可以改变患者的恶病质，三为六味地黄加减方可以提高食管癌患者的机体免疫功能，通过以上的综合作用提高生活质量。但远期疗效尚需进一步观察。

      六味地黄加减方配合中晚期食管癌放疗能减轻毒付反应，中医和西医各取所长，现代医学与传统医学有机的结合，局部治疗与全身治疗相结合，扶正与祛邪相结合，辨病辨证与经验用药相结合，注重在提高患者生存质量的基础上，努力延长生存期，符合现代国际上推崇的“带瘤生存”的理念。

参 考 文 献

     [1] 杜业勤，李玉新.中药对食管癌放疗减毒增效作用的理论探讨.中华中西医结合杂志，2003,3(6):72-73.

[2] 李新莉等.放射治疗对肿瘤患者免疫功能的影响.苏州大学学报（医学版），2003,23(2):190-192.

     [3] 刘妙玲等.放射治疗前后恶性肿瘤患者免疫机能的研究.河北职工医学院学报，1999，16（3）：17-18.

[4] Old LJ.Tumor necrosis factor .Another chapter in the long history of endotoxin[J].Nature,1987,330(6194):.602-603.

     [5] 贾振和等.六味地黄丸预防食道癌放疗中外周血象降低54例.中医杂志，2001，42(7)：402.